Nanobiotecnología Estructural y Molecular de Procesos de Reparación de ADN
relacionados con Cáncer
(Proyectos Sinérgicos de I+D. Referencia: Y2018/BIO-4747)

NanoBioCancer constituye el núcleo de un ambicioso programa para estudiar reparación de ADN y su relación con el cáncer, a partir del análisis estructural por criomicroscopía electrónica de alta resolución y tecnología de vanguardia de molécula única.

El proyecto NanoBioCancer combina la biofísica molecular y la biología estructural para descifrar los mecanismos de los procesos de reparación de ADN y su relación con cáncer. NanoBioCancer reúne dos grupos líderes, de reconocido prestigio a nivel internacional, en microscopía electrónica y en técnicas de molécula única , dos técnicas que están revolucionando la investigación biomédica de vanguardia.

Objetivos

1. Desarrollo de nuevos métodos de nanobiotecnología estructural y molecular.

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Desarrollar nuevos métodos para la purificación de complejos nativos y avanzar la tecnología de molécula única disponible, incorporando técnicas de imagen con microscpía TIRF y AFM.

2. Nanobiotecnología estructural y molecular de la reparación de ADN.

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Los defectos en los sistemas de reparación de daños en el ADN son causantes del desarrollo de tumores. Por ello, las proteínas implicadas en la reparación del ADN son buenos candidatos para el desarrollo de nuevas terapias. Uno de los principales sistemas de reparación es el de “unión de extremos no homólogos (NHEJ)”, del cual se ha descubierto recientemente un tercer componente: LINP1, que aparece sobreexpresado en cánceres de mama triple negativo. Este objetivo pretende proporcionar una visión integral (estructural, molecular y dinámica) del papel de LINP1 en el sistema de reparación NHEJ.

3. Nanobiotecnología estructural y molecular de la replicación del telómero.

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Resumen página web: Los telómeros son estructuras que protegen los extremos de los cromosomas y ayudan a su replicación. Los telómeros se acortan con cada replicación del ADN, la telomerasa es una enzima especializa en la replicación y mantenimiento de estas estructuras, pero require de la participación de otras proteínas para llevar a cabo su cometido. Nuestro objetivo es utilizar técnicas de manipulación de moléculas individuales y caracterización estructural para entender los mecanismos de mantenimiento del telómero y definir las estructuras de las proteínas implicadas.

4. Búsqueda de nuevas moléculas con interés terapéutico potencial en cáncer.

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Resumen página web: El objetivo es centrarnos en la búsqueda de moléculas pequeñas que actúen como inhibidores de la actividad de proteínas implicadas en la respuesta a daños en el ADN y a la replicación del telómero. La idea es que estas moléculas sean el punto de partida para la generación de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.

5. Elaboración de una propuesta competitiva ERC Synergy.

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Tras realizar un análisis de propuestas exitosas previas y buscar nuevos socios afines al campo, elaboraremos una propuesta ERC-Synergy competitiva.

Grupos participantes

FMH-CNB (Biofísica Molecular)

Coordinador y responsable del grupo 
Fernando Moreno-Herrero
Miembros
Clara Aicart Ramos
Silvia Hormeño Torres
Francisco Balaguer Pérez
Mikel Marín Baquero
Sara de Bragança Vieira
Ania Dobieżyńska
Karolina Gmurzczyk
Eva Martín Cuevas
Ana García del Arco
Maria Teresa Arranz Sarmiento
Conócenos

OLI-CNIO (Macromolecular Complexes in DNA Damage Response Group

Responsable del grupo
Oscar A. Llorca Blanco
Miembros
Javier Coloma Cervera
Andrés López Perrote
Ángel Rivera Calzada
Javier Coloma Cervera
Marina Serna Gil
Adrian del Rincón Beneytez
Carlos Fernández Rodríguez
María Ibarra Dauden
Alba Ruiz Ramos
Nayim González Rodríguez
Conócenos

Noticias y Eventos

CryoEM of RUVBL1–RUVBL2–ZNHIT2, a complex that interacts with pre-mRNA-processing-splicing factor 8

Marina Serna, Ana González-Corpas, Sofía Cabezudo, Andrés López-Perrote, Gianluca Degliesposti, Eduardo Zarzuela, J Mark Skehel, Javier Muñoz and Oscar Llorca

Abstract: Biogenesis of the U5 small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) is an essential and highly regulated process. In particular, PRPF8, one of U5 snRNP main components, requires HSP90 working in concert with R2TP, a cochaperone complex containing RUVBL1 and RUVBL2 AAA-ATPases, and additional factors that are still poorly characterized. Here, we use biochemistry, interaction mapping, mass spectrometry and cryoEM to study the role of ZNHIT2 in the regulation of the R2TP chaperone during the biogenesis of PRPF8. ZNHIT2 forms a complex with R2TP which depends exclusively on the direct interaction of ZNHIT2 with the RUVBL1–RUVBL2 ATPases. The cryoEM analysis of this complex reveals that ZNHIT2 alters the conformation and nucleotide state of RUVBL1–RUVBL2, affecting its ATPase activity. We characterized the interactions between R2TP, PRPF8, ZNHIT2, ECD and AAR2 proteins. Interestingly, PRPF8 makes a direct interaction with R2TP and this complex can incorporate ZNHIT2 and other proteins involved in the biogenesis of PRPF8 such as ECD and AAR2. Together, these results show that ZNHIT2 participates in the assembly of the U5 snRNP as part of a network of contacts between assembly factors required for PRPF8 biogenesis and the R2TP-HSP90 chaperone, while concomitantly regulating the structure and nucleotide state of R2TP.

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Tesis

Doctorando: Alberto Marín-González
Grupo: FMH-CNB (Biofísica Molecular)
Título: «Combining Molecular Dynamics Simulations and Atomic Force Microscopy Experiments to Rationalize the Mechanical Properties of Double-Stranded DNA and RNA»
Fecha: 06/03/2020

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Grupos Colaboradores

  • Grupo de Investigación de interacciones DNA:proteína interaction(Mark S. Dillingham, Universidad de Bristol)
  • Grupo de Investigación en RNAs no codificantes en hepatocarcinoma y otras enfermedades hepáticas (Dr. Puri Fortes, CIMA)

Empresas asociadas

Servicios e Infraestructuras

Ofertas de Empleo

Puesto
Localización
Grupo
Fecha

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III, CNIO (Madrid)

Dr. Oscar Llorca (OLL-CNIO)

12/03/2021

CNB-CSIC (Madrid, Campus Cantoblanco)

Dr. Fernando Moreno-Herrero (FMH-CNB)

08/01/2020

CNB-CSIC (Madrid, Campus Cantoblanco)

Dr. Fernando Moreno-Herrero (FMH-CNB)

19/10/2019